Лекарство от старости

Сердце с 3D-принтера

Учёным удалось впервые напечатать человеческое сердце на 3D-принтере. И пусть пока оно размером с кроличье и не сокращается, но уже полностью повторяет по структуре настоящее сердце и состоит из собственных клеток донора: с помощью технологии репрограммирования учёные превратили клетки жировой ткани в клетки сердечной мышцы и стенок кровеносных сосудов, которые и стали «чернилами» для 3D-принтера.

Где ищут «лекарства от старости»?

Одно из очевидных направлений поисков средств борьбы со старением – ​заменять органы, которые в процессе старения приходят в упадок, на новые, специально выращенные. Сейчас уже более-менее понятно, в каком направлении двигаться, чтобы этого достичь. Существуют методики, позволяющие перепрограммировать специализированные, терминально дифференцированные клетки в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), которые затем можно направленно превращать почти во все типы клеток.

Можно взять у пожилого пациента его же собственные клетки, превратить их в ИПСК, в ходе чего они помимо прочих теряют черты, свойственные старческим клеткам (иногда употребляют термин «омолаживаются», но его рекомендуют избегать). Далее можно из них вырастить «молодой» орган или, по крайней мере, «молодую» ткань и пересадить ее пациенту.

Одна из проблем метода в том, что это тактическое отступление, имеющее смысл только до тех пор, пока речь не заходит о мозге: ведь его так просто не заменить. Вторая проблема в том, что клетки, имеющие свойства молодых, оказавшись в окружении старческих клеток, сами приобретают фенотип (молекулярные маркеры) старческих клеток (Acosta et al., 2013). Таким образом, выращенный и пересаженный молодой орган недолго пробудет молодым.

Однако этот эффект работает и в обратную сторону: старые клетки, оказавшись среди молодых, приобретают уже их свойства! Чтобы понять, как это происходит, и, возможно, воспроизвести этот эффект, нужно найти молекулярный субстрат «узнавания» клетками «молодого» или «старого» клеточного окружения. Этим субстратом, вероятно, являются какие-то сигнальные молекулы.

Результаты экспериментов с использованием парабиоза, искусственного соединения мышей через кровеносную систему, в результате чего мышечные и нервные ткани старых мышей «омолодились», выявили и предполагаемого кандидата на место посредника этого эффекта. Им оказался белок GDF11 (фактор роста и дифференцировки 11), выделенный из крови молодых мышей (Sinha et al., 2014).

Другое стратегическое направление борьбы со старением – ​попытки влиять непосредственно на его механизмы, изменяя регуляцию обмена питательных веществ и энергии. В качестве субстратов влияния можно назвать гормон роста, который управляет ростом ткани, а также инсулиноподобный фактор роста – ​молекулу, похожую на гормон инсулин, необходимый для регуляции обмена глюкозы, но имеющую широкий спектр действия на процессы роста и развития клеток.

Молекулярные системы, о которых идет речь, «принимают решения» о том, насколько активно клетки должны расти, делиться, использовать энергию. И, хотя это кажется неочевидным, в ходе старения такие системы начинают работать не слабее, а сильнее, но при этом неэффективно (Blagosklonny, 2010). В результате большинство потенциальных средств, изменяющих работу этих систем, направлены на их подавление.

Например, к ним относится антибиотик и иммунодепрессант рапамицин, ингибирующий так называемый сигнальный путь киназы mTOR, участвующей в синтетических процессах в клетке и активируемой аминокислотами. Рапамицин имеет серьезные побочные эффекты и не пригоден к использованию для продления жизни человека, но, возможно, в дальнейшем будут найдены более подходящие вещества. Одним из них может оказаться противодиабетический препарат метформин, если будет доказано, что его безопасно применять в профилактических целях.

Надо заметить, что процесс старения довольно долгое время протекает очень медленно, а потом ускоряется. Дело в том, что в организме существуют «системы контроля качества», которые заняты «починкой сломанного», а то, что уже не починить, отправляют в переработку. Это, к примеру, система протеостаза, которая отвечает за правильное свертывание молекул белков;

и процесс аутофагии, являющийся в числе прочего важным звеном для отправки на переработку поврежденных клеточных органелл; и апоптоз (клеточное «самоубийство»). Наконец, сама иммунная система, которая борется не только с инфекциями, но и с опухолевыми клетками. Со временем все эти системы начинают работать хуже, но если вернуть им былую активность, возможно, удастся повернуть ряд старческих изменений вспять, и одним из направлений работ является как раз поиск веществ, которые бы увеличивали активность «систем контроля качества».

Еще одно направление связано с тем, что в ходе старения в тканях организма развивается состояние слабого, вялотекущего, неспособного завершиться воспаления – ​так называемое тлеющее воспаление (Salminen, Kaarniranta, Kauppinen, 2012). Вообще воспаление характеризуется пятью признаками: покраснением, отеком, болью, повышением температуры и нарушением функции.

Довольно давно известно (хотя потребовалось много времени для подтверждения этого феномена), что ограничение калорийности питания ведет к замедлению развития старческих изменений и увеличению продолжительности жизни (Colman et al., 2009). На крысах таким способом удалось добиться увеличения продолжительности жизни до 40 %.

Эти эксперименты доказывают, что искусственное увеличение максимальной продолжительности жизни в принципе возможно. Ограничение калорийности действует и на системы контроля качества, и снижает тлеющее воспаление, т. е., по-видимому, «бьет» очень близко к предмету поисков – ​общему механизму старения.

Обновление системы редактирования генома

CRISPR/Cas9 – самая известная и перспективная на сегодня технология редактирования генома. Правда, за её применение на практике китайский учёный Хэ Цзянькуй получил три года тюрьмы. Ведь пока она имеет серьёзные недостатки, которые могут подвергнуть риску здоровье человека. В классической версии технологии в процессе редактирования разрезаются обе цепи ДНК, что приводит к большому количеству побочных эффектов.

Например, вместо того чтобы поменять «сломанную» версию гена на правильную, система может «доломать» ген окончательно. Кроме того, «за компанию» с желаемым геном она часто редактирует много других генов, в которых ничего менять не планировалось. Потому было сложно предсказать, что сделает эта технология с геномом.

В 2019 г. учёным удалось выпустить обновление системы CRISPR/Cas9, в котором белок разрезает лишь одну цепь ДНК. Благодаря этому количество побочных эффектов упало практически до нуля, а эффективность системы возросла. Это качественное улучшение технологии может стать новым стандартом и приблизить день, когда CRISPR/Cas9 будет использоваться по­всеместно для редактирования генома человека и избавит нас от большинства наследственных заболеваний, а заодно и продлит нашу жизнь.

Проблемы и способы их решения

Я описал направления биологии старения, по которым активно идут исследования, но любой такой список будет заведомо неполон. Уже известны многие процессы, течение которых нарушается в ходе старения, и, что важно, известны сотни веществ-кандидатов в потенциальные «лекарства от старения» – ​геропротекторы.

Обилие потенциальных мишеней и методик, с одной стороны, радует, потому что говорит о том, что стадия, на которой шли поиски хоть каких-нибудь мишеней, пройдена. Но возникла другая проблема: сейчас потенциальных мишеней много больше, чем научное сообщество может «переварить». Возможно, среди нескольких сотен потенциальных геропротекторов есть наиболее действенный, но как его определить? Ограничивающим фактором становится количество лабораторий и специалистов.

Каким может быть выход из этой ситуации? Можно привлечь к работе неспециалистов по аналогии с тем, как поступают орнитологи: они принимают данные наблюдений людей, состоящих в сообществах наблюдателей за птицами (такой подход называется «гражданская наука»). Специалисты по старению предлагают привлекать к своей деятельности владельцев собак (Kaeberlein, 2016).

Лекарство от старости

Собака – ​это один из очень немногих видов животных, объем накопленных медицинских данных о котором сравним с данными «человеческой» медицины. Владельцы собак, получая для своих питомцев экспериментальное лечение, могли бы собирать данные (простые, измеряемые на дому показатели) и отправлять отчеты о результатах.

Можно упомянуть еще об одном возможном варианте активации сбора данных, хотя он и является дискуссионным. Согласно недавно введенному во многих штатах США закону, неизлечимо больной человек имеет право получить экспериментальные методы лечения, если они существуют, не дожидаясь окончания процедуры их одобрения.

Исследовать процесс старения на людях очень трудно. Человек стареет долго, это неудобно с методологической точки зрения. Нельзя забывать и об этических аспектах. Поэтому старение исследуют в основном на червях-нематодах, дрожжах, мухах, мышах – ​на недолго живущих организмах. Исследования на модельных организмах – ​хороший подход, но человек не мышь и не муха, и далеко не все, что справедливо для моделей, будет также справедливо для человека (de Magalhães, Stevens, Thornton, 2017).

Один из вариантов, как обойти эту проблему, – «подгонять решение под ответ». Существуют животные, которые преодолели проблему старения и живут долго: продолжительность жизни хорошо коррелирует с размером организма, но некоторые животные выбиваются из этой закономерности. К ним относятся грызуны – голые землекопы и слепыши, некоторые летучие мыши, птицы, очень крупные млекопитающие.

Эксперименты, которые «провелись сами собой», могут быть найдены и в человеческих популяциях. Сегодня ведутся исследования геномов людей, которые прожили более 100 лет (Puca et al., 2017), с тем соображением, что эти люди «выиграли в генетическую лотерею». И выявление связанных с их долгожительством вариантов генов (аллелей) может указать нам, какие вещества способны воспроизвести этот эффект в общей популяции.

Тройная генная терапия

В 2019 г. группа Джорджа Чёрча ввела взрослым мышам три гена, позитивно влияющих на долголетие, – все вместе, поодиночке, а также во всех попарных комбинациях. 

Оказалось, что два из этих генов вместе привели к улучшению показателей здоровья и замедлению развития сразу 4 возрастных заболеваний: ожирения, диабета 2-го типа, сердечной недостаточности и почечной недостаточности. 

Скорее всего, в ближайшие годы мы увидим множество подобных работ и узнаем, какой набор воздействий является оптимальным для долголетия грызунов, а в перспективе и человека. 

Разработана вакцина против лихорадки Эбола

Шансы на выживание у з­аражённых пациентов с­оставляли примерно 50%, ведь лекарств и прививок не было. В 2019 г. по итогам клинических испытаний было получено сразу 2 лекарства, которые увеличивали выживаемость больных до 90%. Одно из них было выделено из крови пациента, выжившего после лихорадки ещё в 1995 г.

 Кроме того, в прошлом году в США и Европе была одобрена к использованию и первая вакцина против вируса Эбола. А значит, теперь появились инструменты и для лечения, и для предупреждения этого з­аболевания. 

Испытания лекарства от старения

Разработки подобных препаратов ведутся десятки лет, но теперь появился реальный шанс увидеть их на аптечных полках. 

В 2019 г. был объявлен запуск первых клинических испытаний антидиабетического лекарства метформина против старения у здоровых людей. Для того чтобы они состоялись, в течение 5 лет собиралась необходимая сумма (75 млн долларов). 

Исследования займут 6 лет, в них будет задействовано 3 тыс. пациентов. Запуск этих испытаний – важный шаг к тому, чтобы старение было признано заболеванием и против него разрешено было выпускать лекарства. 

Adblock detector